환각·중독 없는 항우울제 설계 실마리 풀리나

기분과 감정을 조절하는 신경전달물질인 세로토닌의 수용체와 환각물질과의 결합구조가 규명되면서 환각·중독 없는 항우울제 설계에 실마리가 풀릴지 관심이 모아지고 있다.

한국연구재단은 15일 교육부와 재단이 추진하는 박사후 국외연수지원사업 지원을 받은 김국래 박사가 소속된 브라이언 로스 교수 연구팀이 세로토닌 수용체와 환각물질과의 결합구조를 규명했다고 밝혔다.

향정신성의약품으로 지정된 강력한 환각제, LSD와 25CN-NBOH는 대뇌피질에서 주로 발현되는 세로토닌 수용체 2A와 결합하는 것으로 알려져 있었으나 그 결합구조는 알려지지 않았다.

세포막을 관통하며 자리잡고 있는데다 유동적인 특성 때문에 순수하게 분리하기 어려운 세로토닌 수용체 2A의 순수한 단백질 결정샘플을 얻는 것이 급선무였다.

연구팀은 막 단백질을 생성하는데 유리한 곤충세포를 이용했다. 안정적이며 효율이 높은 유전자 전달체를 선별해 곤충세포에서 발현되도록 함으로써 충분한 양의 수용체 단백질 샘플을 얻을 수 있었다.

얻어진 수용체 결정과 환각물질과의 결합구조는 CryoEM과 X-선 결정학을 이용해 높은 해상도로 규명했다.

또 초저온에서 단백질을 얼린 후 전자현미경 이미지를 얻음으로써 25CN-NBOH와의 결합구조를 얻는 한편, 단백질 결정에 대한 X선 회절 이미지를 통해 LSD와의 결합구조를 얻는 데 성공했다.

나아가 이렇게 드러난 결합부위에서 나타나는 독특한 잔기(residue)를 변형시키면 세포 내부로 전달되는 신호가 선택적으로 변하는 것을 통해 활성화 기작을 검증했다.

연구팀은 향후 인공지능을 이용한 분자설계나 분자도킹을 통해 환각이나 중독 등의 부작용으로부터 자유로운 항우울제 개발을 위한 후보물질을 발굴하는데 실마리가 될 것으로 기대하고 있다.