IBS, 유전자 기능 제어 기술 적용 범위 확장

[충청뉴스 이성현 기자] 국내 연구진이 원하는 시공간에서만 특정 유전자 기능을 선택적으로 멈추게 하는 차세대 조건부 유전자 제어 기술의 범용성을 인간 줄기세포와 오가노이드 수준까지 확장하는 데 성공했다.

기초과학연구원(IBS)은 유전체 교정 연구단 구본경 단장 연구팀이 원하는 타이밍에 특정 유전자 기능만 선택적으로 끌 수 있는 ‘조건부 유전자 녹아웃(SCON)’ 기술을 제브라피시를 넘어 인간 유도만능줄기세포(iPSC), 입체 장기 유사체인 오가노이드에 이르기까지 생물학적 성격이 전혀 다른 모델 전반으로 확장시켰다고 20일 밝혔다.

연구팀은 방법론 제시에 그치지 않고 연구자들이 단 몇 번의 클릭만으로 전 세계 척추동물 유전체 기반의 맞춤형 유전자 제어 실험을 설계할 수 있는 범용 웹 인프라까지 동시에 구축했다.

기존 방식은 유전자의 앞뒤 두 지점을 동시에 정밀 편집해야 하는 구조적 결함 탓에 제브라피시나 인간 줄기세포 등 고등 생물 모델에서 구현 복잡도가 치명적으로 높고 성공 효율이 떨어진다는 기술적 한계가 있었다.

연구팀은 유전자 내부에 짧은 인공 DNA 카세트 조각을 단 한 번만 삽입하는 단순화된 SCON 구조로 이 병목을 우회했다.

인공 조각 삽입 후 필요 시점에 특정 효소(Cre 재조합효소 등)를 반응시키면 해당 유전자만 스위치를 끄듯 선택적으로 불활성화되는 메커니즘으로 기존 한계를 깬 높은 확장성을 확보한 것이 핵심이다.

연구팀은 척추동물 모델인 제브라피시 배아 실험을 통해 유전자의 시공간적 정밀 제어력을 실증했다.

색소 형성을 담당하는 ‘티로시나아제(tyr)’ 유전자에 SCON을 이식한 뒤 효소를 가하자 물고기의 체색이 완벽히 사라졌으며 초기 발달과 생명 유지에 필수적인 ‘Sox2’ 유전자를 열 자극으로 특정 시점에만 억제하자 부레 형성에 이상이 생기거나 꼬리가 변형되는 표현형이 유도됐다.

임상적 가치가 높은 인간 유도만능줄기세포(iPSC)와 조직 수준의 오가노이드 모델에서도 범용성이 증명됐다.

세포 발생에 핵심적인 양쪽 대립유전자를 한 번의 실험으로 동시 불활성화하는 약물 처리 제어에 성공했으며 생쥐와 쥐를 비롯해 닭, 박쥐, 돼지, 원숭이 등 이종 유래 장 오가노이드 전반에서 일관된 성능으로 정상 작동함을 확인했다. 모델마다 유전자 편집 효율과 세포 특성이 달라 공통 설계 프로토콜을 잡기 어려웠던 정보학적 난제를 반복 검증 끝에 극복해 낸 결과다.

연구팀은 308종에 달하는 척추동물 유전체 데이터를 표준화해 SCON 삽입이 가능한 최적의 '허용 위치'를 전수 계산한 웹 데이터베이스 플랫폼인 ‘GenPos-SCON’을 전 세계에 공개했다.

구본경 단장은 “이번 연구성과를 통해 기술 적용 범위를 확장함으로써 인간 질환 연구와 발달 생물학 연구가 한층 더 정밀하고 다채로워질 수 있는 길을 연 성과”라고 말했다.

연구팀은 향후 희귀 질환 모델 및 종양 오가노이드 등 복잡한 질병 연구와 다중 유전자 동시 제어 시스템으로 SCON의 영토를 넓힐 계획이다.