[충청뉴스 이성현 기자] 대사이상 지방간질환(MASLD)의 진행을 유도하는 핵심 유전자 조절 스위치가 국내 연구진에 의해 최초로 규명됐다.
단순한 생활습관 관리 수준에 머물던 기존 한계를 넘어 질환의 원인을 직접 제어하는 후성유전적 치료의 길이 열렸다.
한국생명공학연구원은 노화융합연구단 김미랑 박사 연구팀이 지방간질환 진행을 이끄는 핵심 인자로 DNA 메틸화 효소인 ‘DNMT1’을 규명하고 이를 조절해 고장 난 유전자 스위치를 정상화하는 근본적 치료 전략을 제시했다고 22일 밝혔다.
대사이상 지방간질환(MASLD)은 방치할 경우 간 섬유화나 간암으로 악화할 수 있으나, 유전자 발현 조절 과정의 정밀한 병리 기전은 명확히 밝혀지지 않았었다.
연구팀이 지방간 환자 100여 명의 데이터를 분석한 결과 간 내 가장 풍부한 후성유전 조절 인자인 DNMT1의 발현이 환자의 질환 중증도와 양의 상관관계를 보임을 확인했다.
DNMT1 효소의 과도한 증가 및 과메틸화는 간세포의 핵심 전사인자인 HNF4α와 PPARα의 결합 부위를 물리적으로 차단하여 이들의 전사 활성을 억제한다.
특히 연구진은 CRISPRon/off 후성유전 편집 시스템을 통해 간 보호 유전자인 PCK1 프로모터 부위의 특정 CpG 메틸화가 지방 생성 유전자(SCD1, FASN) 조절 및 간 손상 심화의 직접적 원인임을 입증했다.
연구팀은 DNMT1 억제제인 핵산 유사체 약물 Aza-TdC(㈜피노바이오 제공)를 MASLD 마우스 모델에 투여하여 치료 가능성을 검증했다.
약물 투여 결과 과메틸화되어 잠겨 있던 유전자 조절 부위가 복구되고 HNF4α의 결합력이 회복되는 후성유전적 재프로그래밍이 유도됐다.
이 과정을 통해 간 속에 쌓여 있던 지방 축적이 감소함은 물론, 염증 반응 및 섬유화 지표까지 현저히 개선되는 효과가 관찰됐다.
Aza-TdC 투여는 대사 및 염증 관련 주요 타깃 유전자(Slc38a3, Pck1, Il6ra 등)의 CpG 메틸화를 감소시켜 유전자 발현을 직접 유도하고, 불포화 지방산 체인 감소 및 지질 생합성을 억제해 간세포 기능 이상을 원상복구 시켰다.
김미랑 박사는 “지방간질환의 원인을 유전자 조절 시스템의 변화로 설명했다는 데 의미가 있다”며 “DNMT1을 조절하는 맞춤형 치료 전략 개발로 이어질 것”이라고 설명했다.
