[충청뉴스 이성현 기자] 국내 연구진이 그동안 항체 치료제가 접근하지 못해 '치료 불가능한 표적'으로 불리던 세포 내부의 암 유발 돌연변이를 정밀 타격하는 차세대 항체 신약 기술을 개발했다.
한국과학기술원(KAIST)은 생명과학과 오병하 교수 연구팀이 단백질 디자인 전문기업 ㈜테라자인과 컴퓨터 기반 계산적 항체 디자인 기술과 고도화된 실험 스크리닝을 유기적으로 결합해 주요 암 유발 돌연변이인 KRAS(G12D)를 정밀 인식하는 TCR 유사(TCR-like) 항체를 개발했다고 24일 밝혔다.
췌장암과 대장암, 비소세포폐암 등 난치성 고형암에서 주로 관찰되는 KRAS(G12D) 돌연변이는 세포 내부에 존재해 기존 항체 치료제로는 직접 표적하기 어려웠다.
세포 안의 KRAS(G12D) 단백질이 분해된 뒤 세포 표면 면역 분자(HLA-C08:02)와 결합해 '신생항원'으로 제기되지만 이는 정상 복합체와 아미노산 단 1개 차이밖에 나지 않아 항체 분리가 극도로 까다로웠다.
특히 이 특정 표적(KRAS G12D10/HLA-C08:02)을 정밀 타격할 수 있는 고특이성 항체 신약 후보 물질은 전 세계적으로 보고된 바 없었다.
연구팀은 컴퓨터 계산 디자인과 함께 변이 유도 라이브러리를 구축하고 정상 세포와 암세포를 교차 배양해 분리하는 '세포 간 교차 스크리닝(Cell-to-Cell FACS)' 기술을 도입했다.
이를 통해 미세한 오프타겟 반응성을 완벽히 제거하고 비특이적 부작용이 없는 통합 파이프라인 워크플로우를 완성했다.
발굴된 TCR 유사 항체는 T세포의 수용체처럼 세포 표면에 제시된 미세한 돌연변이 조각만을 감지해 정상 세포에는 반응하지 않고 KRAS(G12D) 발현 암세포만 선택적으로 파괴했다.
해당 항체는 일반 인간 항체 유래 가변 영역을 기반으로 설계돼 체내 안정성과 대량 생산 편의성을 보유하고 있다.
또 연구팀이 이 항체를 차세대 면역 세포 치료제인 CAR-T 세포 포맷 및 T세포 연결 이중항체(TCE) 포맷으로 재조합해 실험한 결과 타깃 암세포만을 강력하게 사멸시키는 면역 항암 효능이 확인됐다.
이중항체(scDb 포맷)로 제품화될 경우 복잡한 환자 맞춤형 세포 공정 없이 링거로 즉각 투여할 수 있는 기성품(Off-the-shelf) 형태의 약물 공급이 가능해질 전망이다.
연구팀은 향후 동물 효능 시험(in vivo) 전임상 데이터를 고도화하고 국내외 제약사 대상 기술 이전(L/O) 및 임상 진입을 추진할 계획이다.
오병하 교수는 "이번에 개발한 항체는 KRAS(G12D) 돌연변이를 가진 암세포만 선택적으로 식별할 수 있어 정상 세포 손상을 최소화하는 정밀 항체 치료제 개발 가능성을 보여줬다"며 "이번 연구에서 개발한 계산적 항체 디자인 기술은 KRAS뿐 아니라 다양한 암 돌연변이를 표적으로 하는 차세대 항체 치료제 개발에 폭넓게 활용될 것으로 기대한다"고 설명했다.
